Variabilité virale des virus respiratoires à ARN : un concept à géométrie variable
Edito Hygiènes – Volume XXIX – n°6 – Décembre 2021

Par Bruno Pozzetto*.

En cette fin d’année 2021, l’actualité des virus respiratoires revient en force avec trois événements majeurs : (i) la reprise intensive de la circulation du SARS-CoV-21 (variant delta) sous forme d’une cinquième vague particulièrement active sur tout le continent européen dont la France, (ii) l’émergence d’un nouveau variant en Afrique du Sud et au Botswana début novembre nommé « omicron » et classé comme variant préoccupant (VOC pour « variant of concern ») par l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) dès le 26 novembre 2021 en raison de nombreuses mutations dans la protéine S (spicule ou « spike ») faisant craindre une forte transmissibilité et un échappement partiel à la neutralisation par les anticorps naturels, post-vaccinaux ou monoclonaux thérapeutiques, et (iii) la possibilité d’une épidémie de grippe compte tenu de l’arrivée de la saison hivernale.

Fort à propos, cette livraison d’Hygiènes propose une excellente revue de notre collègue Slim Fourati, du laboratoire de virologie de l’hôpital Henri-Mondor à Paris, sur la variabilité du virus SARS-CoV-2 [1]. Dans cet éditorial, nous nous proposons d’élargir la réflexion sur la variabilité des virus respiratoires et de donner quelques informations préliminaires sur le nouveau variant omicron de SARS-CoV-2 qui vient d’être caractérisé.

Variabilité des coronavirus versus variabilité des virus influenza de type A

La plupart des virus respiratoires sont des virus à ARN2 qui, comme le VIH, les rotavirus ou le virus de l’hépatite C, sont caractérisés par une très grande variabilité génétique. Il est courant de comparer la variabilité du SARS-CoV-2 responsable de la pandémie actuelle de Covid-19 à celle des virus grippaux. On ne compte plus les interventions dans les médias écrits et oraux qui déplorent la variabilité incessante du SARS-CoV-2 : « Comme pour la grippe, nous voici condamnés à subir des rappels vaccinaux au moins annuels pour contrer l’émergence de nouveaux variants toujours plus transmissibles. » L’annonce de l’identification du variant omicron n’est pas faite pour calmer cette angoisse. Dans les quelques lignes qui suivent, nous souhaiterions exprimer un point de vue différent basé sur des arguments virologiques et épidémiologiques laissant espérer une issue favorable à la crise actuelle et une relégation du SARS-CoV-2 au « musée » des virus saisonniers, même si nous nous garderons bien de donner des échéances trop précises.

Le Tableau I liste les différences virologiques majeures qui caractérisent les coronavirus d’une part et les virus influenza d’autre part. Du fait de la plus grande taille de leur génome (le plus long de celui des virus à ARN), du caractère non segmenté de celui-ci et de l’existence d’un système de correction d’épreuve suite aux erreurs de lecture de la polymérase lors de la réplication du génome, les coronavirus sont beaucoup moins exposés aux variations génomiques que les virus influenza de type A. L’émergence de variants est principalement liée à la pression de sélection des anticorps neutralisants en période pandémique quand il existe encore de très nombreux sujets qui ne sont protégés ni par une immunité naturelle, ni par une vaccination. À partir du moment où l’immunité collective devient majoritaire, la pression de sélection s’atténue et l’épidémie faiblit pour ne plus concerner que les nouveaux sujets non immuns. À cet égard, la saga de la « grippe » russe de 1889 est pleine d’enseignements.

La preuve par l’histoire de la « grippe russe » et du virus HCoV-OC43

Dans un remarquable article historique récent, Patrick Berche est revenu très à propos sur l’épisode de la pandémie de grippe russe en 1889. L’infection a débuté en Russie avec de très nombreuses victimes (dont le tsar Alexandre III) puis a gagné l’ensemble des capitales européennes via les grandes voies ferroviaires et fluviales. À partir des capitales, l’épidémie s’est étendue aux provinces. À Paris, l’épidémie atteint un pic fin décembre 1889 avec une mortalité estimée à 62/1 000, notamment par pneumonie. Des tentes de secours doivent être installées dans les jardins des Tuileries. L’économie est à l’arrêt et les écoles et lycées doivent fermer. Le même phénomène est observé dans de nombreux pays européens, puis aux Amériques, et en Afrique et en Asie au printemps 1890. L’épidémie évolue par vagues successives pour s’arrêter en 1894. On estime à un million le nombre de décès à travers le monde. Malgré sa désignation de grippe russe, la clinique de cette pandémie se démarque nettement de celle de la grippe avec une durée moyenne des symptômes de 4-5 jours, des complications respiratoires touchant majoritairement les hommes de plus de 50 ans présentant des comorbidités, ou la possibilité de réinfection. Ce phénomène a été rétrospectivement trouvé contemporain de l’émergence du virus HCoV-OC433 dont le réservoir naturel est la souris et qui a diffusé à l’homme via les bovidés dont le commerce par voies ferroviaire et fluviale était intensif à cette époque [2].

Une étude récente de l’équipe de Christian Drosten (l’un des découvreurs du SARS-CoV de 2002-2003) [3] a comparé le potentiel évolutif du génome de deux coronavirus humains saisonniers : HCoV-OC43 et HCoV-229 à celui du virus grippal A/H3N2. Les trois virus montrent une capacité évolutive par glissements antigéniques successifs, mais avec une vitesse de mutation 4 fois plus faible pour les coronavirus que pour le virus grippal. Ces résultats sont très encourageants en regard de la pandémie actuelle de SARS-CoV-2. La capacité à muter de ce virus tient principalement au réservoir de sujets naïfs sous l’angle immunitaire. C’est pourquoi la généralisation de la vaccination pourrait accélérer grandement l’acquisition d’une immunité collective mondiale, condition nécessaire pour que l’épidémie s’arrête. Même si l’émergence du variant omicron semble contredire cette prédiction, les virologues sont assez convaincus que les capacités de mutation de la protéine S ne sont pas infinies du fait du risque pour le virus de perdre sa capacité à se fixer au récepteur cellulaire s’il modifie de façon exagérée la conformation de sa protéine d’attachement et de fusion pour échapper à la pression immunitaire.

Faut-il s’inquiéter de l’émergence du variant omicron ?

Le Tableau II montre l’ensemble des mutants de SARS-CoV-2 qui ont été qualifiés de variants préoccupants (VOC), même si le variant alpha est maintenant déclassé pour ne conserver que les variants bêta, gamma, delta et omicron dans la liste actuelle [4].

Cette souche a été identifiée pour la première fois en Afrique du Sud le 9 novembre dernier. À ce jour, le virus a été détecté principalement au Botswana et en Afrique du Sud (où il circule probablement depuis plusieurs semaines). La mise en évidence de ce mutant est assez facile car (i) il ne comporte aucune des trois mutations précédemment ciblées (L452R, E484K et E484Q) pour repérer les variants bêta, gamma et delta, (ii) la recherche d’une nouvelle mutation vient d’être proposée par Santé publique France pour identifier positivement ce variant, à savoir la mutation K417N qui remplace la mutation E484Q, et (iii) il présente une délétion4 dans la protéine spike qui, comme pour le variant Alpha, éteint le signal d’une des trois cibles dans l’un des tests de RT-PCR les plus couramment utilisés. Son caractère inquiétant est associé à un set de 32 mutations (versus moins de 10 pour les variants antérieurs les plus mutés) au sein de la protéine S qui laissent craindre des propriétés originales en termes de transmissibilité et d’échappement immunitaire. Neuf mutations sont communes avec d’autres variants (alpha, bêta, gamma ou delta), une est commune à tous les variants (D694G), et les autres sont nouvelles (dont certaines affectent le site de liaison au récepteur). Les travaux des jours à venir seront déterminants pour expliciter les propriétés de ce variant.

Au total, si les données à moyen-long terme sont plutôt rassurantes sur l’issue de la crise sanitaire, les indicateurs actuels incitent à la plus grande prudence, notamment en matière de politique vaccinale (sans oublier la grippe) et de respect des mesures barrières.

Notes :

1- Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère.
2- Acide ribonucléique.
3- Coronavirus humain OC43.
4- Perte d’un fragment plus ou moins important d’ADN [acide désoxyribonucléique], constituant une cause de mutation (Le Robert).

Références

1- Fourati S. SARS-CoV-2 : actualités des variants et implications épidémiologiques et cliniques. Hygiènes 2021;29(6):365-371.

2- Berche P. L’énigme de la pandémie de grippe russe de 1889 : un coronavirus en cause ? Rev Biol Med 2020;352:45-54.

3- Jo WK, Drosten C, Drexler JF. The evolutionary dynamics of endemic human coronaviruses. Virus Evol 2021;7:veab020.

4- World Health Organization. Classification of Omicron (B.1.1.529): SARS-CoV-2 Variant of Concern. November 26th 2021. Accessible à : https://www.who.int/news/item/26-11-2021-classification-of-omicron-(b.1.1.529)-sars-cov-2-variant-of-concern (Consulté le 21-12-2021).

*Centre hospitalier universitaire de Saint-Étienne – Saint-Étienne – France