Avant les années 2000, l’arsenal antifongique disponible contre les infections fongiques invasives (IFI) se limitait à l’amphotéricine B, très toxique, à la 5-fluorocytosine, faiblement sélective et rarement utilisée, ainsi qu’aux azolés, largement employés en agriculture et en horticulture. L’apparition de résistances a suivi leur mise sur le marché respective, rendant progressivement de nombreux antifongiques inefficaces tandis que la recherche en la matière stagnait. Dans les années 2000, les échinocandines (EC) ont été introduites comme une nouvelle classe d’antifongiques d’origine naturelle, dotées d’un mécanisme d’action inédit. Les EC, notamment la caspofungine (première de classe), inhibent la β-(1,3)-D-glucane synthase, enzyme impliquée dans la biosynthèse de la paroi cellulaire fongique. Leur structure lipocyclohexapeptidique semi-synthétique et leur mode d’action original en font des agents thérapeutiques fiables pour le traitement des infections fongiques nosocomiales. Leur faible métabolisme hépatique et leur élimination lente limitent en outre les interactions médicamenteuses chez les patients polymédiqués ou atteints de dysfonction hépatique ou rénale.
Après une introduction générale, les auteurs rappellent les principales étapes de la découverte et du développement des EC, puis abordent leur mécanisme d’action sous un angle structural, en soulignant l’apport des approches récentes de biologie chimique et de modélisation moléculaire. Le cœur de l’article propose une revue actualisée et approfondie des relations structure-activité (SAR) et structure-propriétés (SPR) au sein de cette famille. Les données de résistance sont également présentées et synthétisées sous forme de tableaux pour en faciliter la consultation. Enfin, les candidats antifongiques les plus prometteurs sont listés, soulignant l’importance de l’approche chimique dans l’élargissement de l’arsenal thérapeutique antifongique. En raison de la nature amphiphile et de taille intermédiaire des lipopeptides et de la complexité de la β-(1,3)-D-glucane synthase, cible transmembranaire, de nombreux aspects fonctionnels des EC restent à élucider. Dans cette perspective, la chimie médicinale a un rôle déterminant à jouer.
Lang M, Susan V, Brendel L, et al. Antifungal echinocandins: Historical discovery, comprehensive structure-activity relationships, resistance mechanisms and future developments. Eur J Med Chem. 2025;300:118102. Doi : 10.1016/j.ejmech.2025.118102.